組蛋白去乙?；?激活I(lǐng)KK調(diào)節(jié)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊脆弱性

Histone Deacetylase 9 Activates IKK to Regulate Atherosclerotic PlaqueVulnerability

    在本研究中，研究人員通過(guò)骨髓重建實(shí)驗(yàn)和小分子抑制劑靶向?qū)嶒?yàn)研究了Hdac9對(duì)高脂血癥小鼠斑塊易損性特征的影響。他們進(jìn)一步使用雙光子顯微鏡和活體內(nèi)顯微鏡來(lái)研究?jī)?nèi)皮細(xì)胞的激活和白細(xì)胞-內(nèi)皮細(xì)胞的相互作用。研究表明，骨髓中Hdac9缺乏可降低病變巨噬細(xì)胞的含量，同時(shí)增加纖維帽的厚度，從而使斑塊穩(wěn)定。他們證明HDAC9與IKKα和β結(jié)合，導(dǎo)致它們的脫乙酰化和隨后的激活，從而驅(qū)動(dòng)巨噬細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞的炎癥反應(yīng)。用IIa類HDAC抑制劑TMP195對(duì)HDAC9進(jìn)行藥理學(xué)抑制，通過(guò)減少內(nèi)皮細(xì)胞活化和白細(xì)胞募集以及限制巨噬細(xì)胞的促炎反應(yīng)來(lái)減輕病變的形成。利用RNA序列的轉(zhuǎn)錄譜分析顯示，TMP195下調(diào)關(guān)鍵的炎癥通路，與抑制IKKβ的作用一致。TMP195可減輕已形成病變的進(jìn)展，并抑制炎性細(xì)胞的浸潤(rùn)。此外，TMP195降低了斑塊脆弱性的特征，從而提高了晚期病變斑塊的穩(wěn)定性。體外用TMP195處理動(dòng)脈粥樣硬化患者的單核細(xì)胞可減少炎性細(xì)胞因子（如IL-1β和IL-6）的產(chǎn)生。

    在本研究中，HDAC9被證明促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的形成和炎癥反應(yīng)，增強(qiáng)斑塊的整體脆弱性。研究人員證實(shí)了NF-κB作為HDAC9的下游因子，具體的機(jī)制是HDAC9去乙?；图せ領(lǐng)KK，然后IKK激活NF-Κb，最終促進(jìn)NF-Κb介導(dǎo)的巨噬細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞的炎癥反應(yīng)。而HDAC9的抑制劑TMP195不僅能減輕動(dòng)脈粥樣硬化早期病變的形成，還能減輕已形成的動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)展，并增強(qiáng)斑塊的穩(wěn)定性，抑制細(xì)胞的炎癥反應(yīng)。

    結(jié)果表明HDAC9是動(dòng)脈粥樣硬化斑塊穩(wěn)定性的調(diào)節(jié)因子，而對(duì)其的抑制可能是減輕血管炎癥、抑制動(dòng)脈粥樣硬化的有效治療靶點(diǎn)。

August 28, 2020 Vol 127, Issue 6

來(lái)源：circulation research

編輯：陳杰-北京大學(xué)心血管研究所