▎藥明康德內(nèi)容團隊編輯 癌癥，被認(rèn)為是一類與年齡很有關(guān)系的疾病。65歲以上，多種癌癥的患病風(fēng)險和相關(guān)死亡率大大增加。然而，關(guān)于衰老與癌癥之間的復(fù)雜關(guān)系，我們的了解還相當(dāng)少。為什么年紀(jì)大了容易生癌？在頂尖學(xué)術(shù)期刊《自然》今日在線發(fā)表的一篇研究論文中，科學(xué)家們在分析比較了老年人和年輕人的血液后，為這個問題提出了一個新的答案：隨著年齡增長，代謝失調(diào)會讓體內(nèi)環(huán)境變得有利于腫瘤進展和侵襲?；谒麄兊陌l(fā)現(xiàn)，研究人員還為癌癥的治療提出了一個新的潛在靶標(biāo)。
研究人員在論文中指出，過去幾十年來，對于老化與癌癥之間的關(guān)系，人們通常歸因于細(xì)胞內(nèi)DNA損傷的“積少成多”。然而這一解釋并不全面，越來越多的證據(jù)顯示，癌細(xì)胞外的一些因素對于調(diào)節(jié)腫瘤進展非常關(guān)鍵。這也是為什么飲食、鍛煉以及各種靶向代謝過程的小分子藥物可以影響癌癥。 為了檢驗這一想法，在這項研究中，美國威爾康奈爾醫(yī)學(xué)院（Weill Cornell Medicine）的科學(xué)家們首先收集了兩組志愿者血清，一組來自30名30歲及以下的健康捐獻者，另一組來自30名60歲或以上的捐獻者。隨后，他們把這些血清分別“喂”給培養(yǎng)皿里的癌細(xì)胞。
▲年輕人的血液和老年人的血液有何不同（圖片來源：Pixabay）
很快，癌細(xì)胞發(fā)生了不同的變化。用年輕捐獻者血清處理的細(xì)胞大多保持原有狀態(tài)，但老齡捐獻者血清處理的癌細(xì)胞，大部分從上皮細(xì)胞形態(tài)轉(zhuǎn)變成了間充質(zhì)細(xì)胞形態(tài)，細(xì)胞內(nèi)與侵襲性相關(guān)的一些蛋白質(zhì)隨之增多，也就是說，老年血清讓癌細(xì)胞獲得入侵、轉(zhuǎn)移的潛力。這種潛力隨即得到了驗證：把這些癌細(xì)胞注入小鼠體內(nèi)后，老年血清有力地增強了癌細(xì)胞定植于肺中并形成轉(zhuǎn)移性病變的能力。不僅如此，老年血清中培養(yǎng)的癌細(xì)胞，還對兩種常用的化療藥物（紫杉醇和卡鉑）產(chǎn)生了抗性。
▲老年人血清讓癌細(xì)胞獲得了轉(zhuǎn)移、侵襲能力（圖片來源：參考資料[1]）
問題自然來了，老年人血清中究竟有什么是年輕人血清中少有、并且會促進癌細(xì)胞入侵的物質(zhì)呢？在測量了兩組血清中近180種代謝物后，研究人員注意到，有一種叫甲基丙二酸（MMA）的物質(zhì)在老年血清中表現(xiàn)出一致增加。而且，單獨用MMA處理癌細(xì)胞，就可以增加癌細(xì)胞的侵襲性。MMA是蛋白質(zhì)和脂肪分解過程中產(chǎn)生的一種代謝副產(chǎn)物，其增多可能與維生素B12缺乏和蛋白質(zhì)攝入量高有關(guān)。研究人員測算了MMA濃度發(fā)現(xiàn)，年輕血清中只有0.1–1.5 μM，而老年血清中MMA高達15–80 μM，相差了幾十到上百倍。
▲相比年輕血清，老年血清中的MMA濃度顯著上升（圖片來源：參考資料[1]）隨后的基因分析顯示，當(dāng)MMA濃度較高時，轉(zhuǎn)錄因子SOX4基因的表達會顯著增加，而過去的很多研究早已發(fā)現(xiàn)，SOX4基因可促進腫瘤進展和轉(zhuǎn)移形成，在多種侵襲性癌癥中表達水平較高，是不良預(yù)后的標(biāo)志。研究人員發(fā)現(xiàn)，如果阻斷SOX4活性，同樣加入MMA處理，癌細(xì)胞的遷移性和侵襲性沒有增加，也沒有出現(xiàn)對化療藥物的抗性。
綜合以上結(jié)果，研究作者在論文中總結(jié)說，在腫瘤獲得侵襲能力的過程中，老化相關(guān)的代謝失調(diào)起著核心作用。衰老會促進血液中MMA的增加，進而使癌細(xì)胞有能力遷移、侵襲、生存和不斷進展，并導(dǎo)至癌癥相關(guān)的生存期縮短。在《自然》刊發(fā)的專文評論中，貝勒醫(yī)學(xué)院的腫瘤學(xué)家張翔教授指出，這項研究揭示了代謝在衰老與癌癥進展的關(guān)系中所扮演的角色，由此拓寬了我們對癌癥風(fēng)險因素的認(rèn)識。
[1] Ana Gomes et al., (2020) Age-induced accumulation of methylmalonic acid promotes tumour progression. Nature. DOI: 10.1038/s41586-020-2630-0.[2] Hai Wang & Xiang H.-F. Zhang (2020) Molecules in the blood of older people promote cancer spread Nature. DOI: 10.1038/d41586-020-02381-7
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