每年，無數(shù)人的生命被癌癥奪走。如果能在癌癥早期階段就做出準(zhǔn)確的診斷，將幫助患者贏得更多的治療時(shí)間，“液體活檢”技術(shù)應(yīng)運(yùn)而生。液體活檢即通過檢查各種體液，來檢測癌癥和監(jiān)測疾病進(jìn)展。 來自紀(jì)念斯隆·凱特琳癌癥中心和威爾·康奈爾醫(yī)學(xué)研究所的研究團(tuán)隊(duì)在《細(xì)胞》發(fā)文稱，由腫瘤和免疫細(xì)胞釋放的細(xì)胞外囊泡和顆粒（EVP），攜帶可靠的生物標(biāo)志物，可用于早期診斷多種癌癥，并確定癌癥的類型。 無獨(dú)有偶，《柳葉刀—胃腸病學(xué)和肝病學(xué)》也報(bào)到了一項(xiàng)在研血液檢測技術(shù)NIS4，這種無創(chuàng)診斷方法可用于識別合并代謝風(fēng)險(xiǎn)因素的高危非酒精性脂肪性肝炎（NASH），有助于減少低?；颊卟槐匾母闻K活檢。 隨著技術(shù)的不斷進(jìn)步，不久的將來，液體活檢有望讓更多癌癥患者免受“活檢”的痛苦，把癌癥扼殺在萌芽之中。不過，就目前來看，液體活檢徹底替代組織活檢，仍需時(shí)日。 發(fā)現(xiàn)全新生物標(biāo)志物 目前還不能替代“活檢” 與傳統(tǒng)的穿刺組織活檢相比，液體活檢具有諸多不可比擬的優(yōu)勢。 朱海亮指出，第一是精準(zhǔn)，該技術(shù)可以直接獲得腫瘤基因組信息，同時(shí)用于指導(dǎo)后續(xù)靶向治療；第二是全面連續(xù)，避免腫瘤異質(zhì)性帶來的取樣局限；第三是無創(chuàng)方便、重復(fù)性好，不僅降低了活檢導(dǎo)至的不良反應(yīng)，還可以多次取材；第四是多種基因聯(lián)合篩查可以提高特異度和敏感度；第五是實(shí)時(shí)判斷療效，能夠隨腫瘤的發(fā)展態(tài)勢及時(shí)調(diào)整治療方案。 不過，這并不意味著，液體活檢就能夠完全取代組織活檢。張軍能以NIS4技術(shù)診斷NASH為例稱，從NASH的識別來說，靈敏度至關(guān)重要，而從研究的驗(yàn)證結(jié)果可知，NIS4技術(shù)對NASH的實(shí)際高危者，靈敏度只有50.7%。對于高危人群，這個(gè)靈敏度嚴(yán)重不能滿足臨床要求；對實(shí)際非高危者其靈敏度為81.5%，即使有提高，但此種情況下仍然還不足于替代活檢。 除此之外，從NASH的診斷要點(diǎn)而言，其診斷需評估肝脂肪變、肝細(xì)胞損傷、炎癥壞死和纖維化程度、肝脂肪變、氣球樣變等病癥的必要條件，而這些條件評估是目前NIS4所不能實(shí)現(xiàn)的。 張軍能表示，組織活檢雖然具有創(chuàng)傷和并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)，存在因取樣誤差導(dǎo)至診斷結(jié)果的偏差，以及病理檢測者的經(jīng)驗(yàn)差異導(dǎo)至結(jié)果不同等缺點(diǎn)，但是活檢至今仍是診斷NASH的金標(biāo)準(zhǔn)，也是唯一金標(biāo)準(zhǔn)，可準(zhǔn)確評估肝脂肪變、肝細(xì)胞損傷、炎癥壞死和纖維化程度、肝脂肪變、氣球樣變等診斷NASH的必備條件。 江蘇省腫瘤醫(yī)院臨床腫瘤實(shí)驗(yàn)中心主任吳建中也曾表示，目前，在腫瘤的篩查方面血液檢查主要是檢測血液中的腫瘤標(biāo)志物。采用此類方法做癌癥早診，要考慮特異性和靈敏度，而且檢測結(jié)果只能作為輔助診斷的指標(biāo)，疾病的判斷還需經(jīng)過一系列相對應(yīng)的輔助檢查，最終確診是依靠病理診斷。 此外，液體活檢還面臨著其他挑戰(zhàn)，如DNA片段太小、半衰期短、來自正常DNA污染的風(fēng)險(xiǎn)，以及隨著治療效果顯現(xiàn)，腫瘤DNA比例會大幅度下降等等。多位專家表示，臨床中液體活檢還沒有形成金標(biāo)準(zhǔn)，因此還不能完全代替組織活檢。 “做一次防癌體檢的費(fèi)用和癌癥基因檢測的費(fèi)用差不多，不如做一次真正的防癌體檢。”吳建中呼吁，癌癥要早診早治，這樣治愈的可能性才會更大。 現(xiàn)階段，液體活檢關(guān)聯(lián)的市場增長非常快。全球液體活檢市場從2018年的12.44億美元增長到2025年的約120.62億美元，2019年至2025年間的復(fù)合年增長率達(dá)38.3％【1】。這一市場包括CTC、ctDNA和外泌體應(yīng)用的硬件(包括系統(tǒng)和設(shè)備)和試劑盒銷售，以及服務(wù)收入。目前，液體活檢分析物還是主要集中在 ctDNA 和 CTC 的捕獲和分析上。整個(gè)市場的產(chǎn)業(yè)化發(fā)展也很迅速，目前已有多項(xiàng)液體活檢產(chǎn)品獲準(zhǔn)進(jìn)入臨床，更有許多轉(zhuǎn)化研究在蓬勃開展。盡管液體活檢技術(shù)的臨床應(yīng)用仍然面臨著諸多挑戰(zhàn)，標(biāo)準(zhǔn)化與質(zhì)量管理體系還有待完善，但是液體活檢作為應(yīng)用前景廣闊的檢測新技術(shù)，將成為臨床迫切需求并值得信賴的診斷工具，特別是在已上升到了國家戰(zhàn)略高度的癌癥早診領(lǐng)域的應(yīng)用。癌癥的早期診斷目的是為了減少在晚期被診斷出的患者的比例，在盡可能早的階段提供護(hù)理來改善癌癥結(jié)果（圖1）。
圖1 各癌種中早期診斷和晚期診斷的5年生存率比較 早在2016年，在The Lancet Oncology雜志在發(fā)表了一篇述評《癌癥液體活檢：癌癥檢測的未來？》【2】，在這篇述評中對GRAIL公司的一項(xiàng)計(jì)劃——“通過血液篩查及早發(fā)現(xiàn)無癥狀個(gè)體的癌癥”（the early detection of cancer in asymptomatic individuals through a blood screen）進(jìn)行了討論。GRAIL公司的這個(gè)計(jì)劃旨在創(chuàng)建一種通用的血液檢測方法，從而可以對無癥狀個(gè)體進(jìn)行多種類型的癌癥篩查。文中提到了ctDNA應(yīng)用于腫瘤領(lǐng)域的一些難題需要去克服： (1) 首先，目前還沒有通用型的用于篩查任何疾病階段或癌癥類型的ctDNA產(chǎn)品，是因?yàn)闄z測低濃度的ctDNA很難，突破這一局限性需要通過更靈敏的技術(shù)來克服，但敏感度的提高會導(dǎo)至來自胚系的噪聲增加，這反過來又會使技術(shù)人員很難區(qū)分腫瘤相關(guān)的DNA突變和非腫瘤相關(guān)的DNA突變，從而導(dǎo)至檢測結(jié)果假陽性的風(fēng)險(xiǎn)增加。 (2) 第二，ctDNA檢測到底會檢測到什么，這項(xiàng)檢測可以區(qū)分什么？例如，并不是所有的癌癥都與早期基因突變有關(guān)，而且許多癌癥都有可能在任何疾病階段、以不可預(yù)測的方式出現(xiàn)的多個(gè)基因突變，除非發(fā)現(xiàn)一種新的、尚未發(fā)現(xiàn)的泛癌標(biāo)志物，否則通用型的ctDNA檢測的設(shè)計(jì)會比較復(fù)雜。 (3) 第三，并不是所有的腫瘤都以同樣的方式將ctDNA釋放到血液中。相反，研究表明，ctDNA濃度不僅與腫瘤負(fù)荷直接相關(guān)，而且與克服血腦屏障或粘液組織等障礙進(jìn)入血液的難易性有關(guān)。 (4) 第四，任何新的診斷檢測都必須經(jīng)過臨床驗(yàn)證，這是監(jiān)管批準(zhǔn)的必要步驟，因此，ctDNA檢測在腫瘤領(lǐng)域的應(yīng)用需要有更多的臨床驗(yàn)證。 (5) 第五，臨床醫(yī)生等如何處理泛癌檢測結(jié)果的有關(guān)信息也是一個(gè)問題，因?yàn)樵缙跈z測是為了降低與癌癥相關(guān)的死亡率，然而，在無癥狀的未經(jīng)選擇的人群中進(jìn)行篩查的價(jià)值仍然存在爭議，過度治療仍是一個(gè)令人擔(dān)憂的問題，過度治療可能會嚴(yán)重惡化生活質(zhì)量，帶來與初心相反的后果。 從爆發(fā)的臨床研究我們不難看出，液體活檢應(yīng)用于癌癥早篩早診離我們越來越近，結(jié)合液體活檢方法與當(dāng)前的篩查手段，可能會大大改善腫瘤的診斷。隨著技術(shù)的發(fā)展，價(jià)格將會成為液體活檢在腫瘤早篩早診領(lǐng)域考量的重要杠桿。從這次COVID-19疫情中，我們獲得的一個(gè)明顯教訓(xùn)是，即使在高收入國家，大規(guī)模檢測也可以迅速加劇衛(wèi)生系統(tǒng)中現(xiàn)有的資金不足?？紤]到全球范圍內(nèi)癌癥數(shù)量的快速增長，類似問題的考慮對癌癥也尤為重要。對于政府、保險(xiǎn)公司，甚至是檢測服務(wù)公司來說，必須要清晰了解通過早期發(fā)現(xiàn)和治療癌癥而獲得的長期資金節(jié)省的理由，以及相應(yīng)的液體活檢檢測能否具有適用于大規(guī)模人群的成本效益。相信技術(shù)研發(fā)的發(fā)展，對所有人都進(jìn)行癌癥液體活檢會成為可能。
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