▎藥明康德內容團隊編輯 癌癥，被認為是一類與年齡很有關系的疾病。65歲以上，多種癌癥的患病風險和相關死亡率大大增加。然而，關于衰老與癌癥之間的復雜關系，我們的了解還相當少。為什么年紀大了容易生癌？在頂尖學術期刊《自然》今日在線發(fā)表的一篇研究論文中，科學家們在分析比較了老年人和年輕人的血液后，為這個問題提出了一個新的答案：隨著年齡增長，代謝失調會讓體內環(huán)境變得有利于腫瘤進展和侵襲。基于他們的發(fā)現，研究人員還為癌癥的治療提出了一個新的潛在靶標。
研究人員在論文中指出，過去幾十年來，對于老化與癌癥之間的關系，人們通常歸因于細胞內DNA損傷的“積少成多”。然而這一解釋并不全面，越來越多的證據顯示，癌細胞外的一些因素對于調節(jié)腫瘤進展非常關鍵。這也是為什么飲食、鍛煉以及各種靶向代謝過程的小分子藥物可以影響癌癥。 為了檢驗這一想法，在這項研究中，美國威爾康奈爾醫(yī)學院（Weill Cornell Medicine）的科學家們首先收集了兩組志愿者血清，一組來自30名30歲及以下的健康捐獻者，另一組來自30名60歲或以上的捐獻者。隨后，他們把這些血清分別“喂”給培養(yǎng)皿里的癌細胞。
▲年輕人的血液和老年人的血液有何不同（圖片來源：Pixabay）
很快，癌細胞發(fā)生了不同的變化。用年輕捐獻者血清處理的細胞大多保持原有狀態(tài)，但老齡捐獻者血清處理的癌細胞，大部分從上皮細胞形態(tài)轉變成了間充質細胞形態(tài)，細胞內與侵襲性相關的一些蛋白質隨之增多，也就是說，老年血清讓癌細胞獲得入侵、轉移的潛力。這種潛力隨即得到了驗證：把這些癌細胞注入小鼠體內后，老年血清有力地增強了癌細胞定植于肺中并形成轉移性病變的能力。不僅如此，老年血清中培養(yǎng)的癌細胞，還對兩種常用的化療藥物（紫杉醇和卡鉑）產生了抗性。
▲老年人血清讓癌細胞獲得了轉移、侵襲能力（圖片來源：參考資料[1]）
問題自然來了，老年人血清中究竟有什么是年輕人血清中少有、并且會促進癌細胞入侵的物質呢？在測量了兩組血清中近180種代謝物后，研究人員注意到，有一種叫甲基丙二酸（MMA）的物質在老年血清中表現出一致增加。而且，單獨用MMA處理癌細胞，就可以增加癌細胞的侵襲性。MMA是蛋白質和脂肪分解過程中產生的一種代謝副產物，其增多可能與維生素B12缺乏和蛋白質攝入量高有關。研究人員測算了MMA濃度發(fā)現，年輕血清中只有0.1–1.5 μM，而老年血清中MMA高達15–80 μM，相差了幾十到上百倍。
▲相比年輕血清，老年血清中的MMA濃度顯著上升（圖片來源：參考資料[1]）隨后的基因分析顯示，當MMA濃度較高時，轉錄因子SOX4基因的表達會顯著增加，而過去的很多研究早已發(fā)現，SOX4基因可促進腫瘤進展和轉移形成，在多種侵襲性癌癥中表達水平較高，是不良預后的標志。研究人員發(fā)現，如果阻斷SOX4活性，同樣加入MMA處理，癌細胞的遷移性和侵襲性沒有增加，也沒有出現對化療藥物的抗性。
綜合以上結果，研究作者在論文中總結說，在腫瘤獲得侵襲能力的過程中，老化相關的代謝失調起著核心作用。衰老會促進血液中MMA的增加，進而使癌細胞有能力遷移、侵襲、生存和不斷進展，并導至癌癥相關的生存期縮短。在《自然》刊發(fā)的專文評論中，貝勒醫(yī)學院的腫瘤學家張翔教授指出，這項研究揭示了代謝在衰老與癌癥進展的關系中所扮演的角色，由此拓寬了我們對癌癥風險因素的認識。
[1] Ana Gomes et al., (2020) Age-induced accumulation of methylmalonic acid promotes tumour progression. Nature. DOI: 10.1038/s41586-020-2630-0.[2] Hai Wang & Xiang H.-F. Zhang (2020) Molecules in the blood of older people promote cancer spread Nature. DOI: 10.1038/d41586-020-02381-7
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