▎藥明康德內(nèi)容團(tuán)隊(duì)編輯阿爾茨海默?。ˋlzheimer’s disease, AD）是最為常見的失智癥。隨著世界人口的老齡化，AD患者的數(shù)目也在迅速增加，給患者、他們的家人和社會(huì)帶來重大的負(fù)擔(dān)。世界上接近3000萬人患有AD。根據(jù)阿爾茨海默病協(xié)會(huì)（Alzheimer’s Association）的統(tǒng)計(jì)，在2000-2018年間，美國(guó)死于心臟疾病的患者數(shù)目下降了7.8%，然而，同期死于AD的患者數(shù)目則上升了146%。這一數(shù)字凸顯了在治療AD方面我們需要面對(duì)的挑戰(zhàn)。
圖片來源：阿爾茨海默病協(xié)會(huì)官網(wǎng)
日前，在阿爾茨海默病協(xié)會(huì)國(guó)際會(huì)議（AAIC-2020 ）上發(fā)表的一項(xiàng)研究引起了業(yè)界的廣泛關(guān)注。這項(xiàng)研究描述了一種新型的血液檢測(cè)，它通過檢驗(yàn)血液中存在的磷酸化tau蛋白，能夠以超過MRI掃描的精確度診斷AD。在由于攜帶基因突變會(huì)提早患上AD的人群中，這項(xiàng)檢測(cè)能夠在疾病癥狀出現(xiàn)20年前就發(fā)現(xiàn)磷酸化tau蛋白的水平異常。它被多家媒體稱為革新AD早期檢測(cè)和加快AD藥物開發(fā)過程的重大突破。 
聚焦特異性tau蛋白，精準(zhǔn)檢測(cè)AD
目前，診斷AD的方法通常需要醫(yī)生對(duì)潛在患者的認(rèn)知能力進(jìn)行一系列測(cè)試，并輔以對(duì)患者及其家人的問卷回答。這種方法診斷AD的準(zhǔn)確性并不高，因?yàn)?strong>醫(yī)生很難將AD與其它影響認(rèn)知能力的失智癥區(qū)分開來。其它的診斷方法包括PET掃描和使用脊椎穿刺獲取腦脊液，檢驗(yàn)患者的淀粉樣蛋白水平。淀粉樣蛋白沉積是AD患者大腦中標(biāo)志性特征之一，然而，這種檢測(cè)除了在可及性方面有局限以外，只檢測(cè)淀粉樣蛋白水平并不足以確診AD，因?yàn)橛行┑矸蹣拥鞍姿礁叩娜巳翰⒉粫?huì)患病。“對(duì)大腦的PET掃描發(fā)現(xiàn)淀粉樣蛋白沉積并不代表著tau蛋白纏結(jié)的出現(xiàn)，”阿爾茨海默病協(xié)會(huì)首席科學(xué)官M(fèi)aria Carrillo博士說：“而血液中的tau蛋白水平與大腦中淀粉樣蛋白沉積和tau蛋白纏結(jié)同時(shí)出現(xiàn)相關(guān)。”
▲阿爾茨海默病協(xié)會(huì)首席科學(xué)官M(fèi)aria Carrillo博士（圖片來源：阿爾茨海默病協(xié)會(huì)官網(wǎng)）這項(xiàng)血檢檢測(cè)的是一種稱為P-tau217的tau蛋白，它在tau蛋白的絲氨酸217上出現(xiàn)磷酸化。研究人員發(fā)現(xiàn)，在AD患者中，這一血檢檢測(cè)到的P-tau217水平平均比沒有任何失智癥或有其它神經(jīng)疾病的患者高出7倍。這意味著它可能是對(duì)AD具有很高特異性的生物標(biāo)志物。在JAMA發(fā)表的這項(xiàng)研究中，研究人員對(duì)來自3個(gè)隊(duì)列的總計(jì)1402名參與者進(jìn)行了檢測(cè)。這些參與者有的已經(jīng)患有AD，有的患有其它神經(jīng)疾病，還有在PSEN基因上攜帶突變的早發(fā)型家族性AD患者，這些突變導(dǎo)至他們?cè)谥心陼r(shí)就會(huì)提前患上AD。
試驗(yàn)結(jié)果表明，檢測(cè)P-tau217的血檢在區(qū)分AD和其它神經(jīng)退行性疾病方面的準(zhǔn)確性在89%-98%。在這項(xiàng)研究中，檢測(cè)P-tau217水平的血檢診斷AD的準(zhǔn)確程度超過檢驗(yàn)神經(jīng)纖維蛋白輕鏈，以及淀粉樣蛋白的血液檢測(cè)，也超過基于MRI成像的檢測(cè)。它的準(zhǔn)確度和PET掃描大腦tau蛋白和檢測(cè)腦脊液中淀粉樣蛋白和tau蛋白生物標(biāo)志物的檢測(cè)相當(dāng)。在攜帶PSEN基因突變的人群中，這一檢測(cè)發(fā)現(xiàn)他們的血漿P-tau217水平在25歲時(shí)就顯著高于不攜帶PSEN基因突變的人群。預(yù)計(jì)這些人還要經(jīng)過20年才會(huì)出現(xiàn)認(rèn)知和記憶受損的癥狀。
研究人員表示，他們還需要對(duì)這一檢測(cè)進(jìn)行進(jìn)一步優(yōu)化，并且在更為廣泛和多樣的人群中檢測(cè)它的準(zhǔn)確性。而在AAIC上公布的另外兩項(xiàng)研究也進(jìn)一步驗(yàn)證了P-tau217作為AD的特異性生物標(biāo)志物的潛力。華盛頓大學(xué)的一支團(tuán)隊(duì)利用質(zhì)譜技術(shù)對(duì)血液中不同淀粉樣蛋白和tau蛋白種類進(jìn)行了分析，他們發(fā)現(xiàn)血液中P-tau217的水平與PET掃描發(fā)現(xiàn)的大腦中淀粉樣蛋白沉積有更好的相關(guān)性。而加州大學(xué)舊金山分校的研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，檢測(cè)血漿中的P-tau217可以準(zhǔn)確將AD和額顳葉變性（FTLD，一種以額顳葉萎縮為特征的神經(jīng)退行性疾?。﹨^(qū)分開來。
困擾AD藥物開發(fā)的一個(gè)重要障礙是患者的異質(zhì)性，由于缺乏一致性的標(biāo)準(zhǔn)，參加臨床試驗(yàn)的患者之間在疾病進(jìn)程上可能有很大的區(qū)別，這為評(píng)估療法的效果增添了障礙?！拔覀兎浅＜逼鹊匦枰环N簡(jiǎn)便、無創(chuàng)、可及性高的AD診斷工具。新的檢測(cè)技術(shù)能夠從多個(gè)角度支持藥物開發(fā)，例如，幫助發(fā)現(xiàn)參加臨床試驗(yàn)的合適患者，并且跟蹤接受評(píng)估的在研療法的效果，”Carrillo博士說：“能夠提早發(fā)現(xiàn)AD，并且在大腦出現(xiàn)顯著損傷之前進(jìn)行療法干預(yù)，對(duì)患者，他們的家人，以及整個(gè)醫(yī)療健康系統(tǒng)來說，都是一個(gè)變革性的突破。”參考資料： [1] DETECTING ALZHEIMER’S IN BLOOD. Retrieved July 29, 2020, from https://www.alz.org/aaic/downloads2020/Tuesday_1130_Blood_Biomarkers_Infographic.pdf [2] 2020 Alzheimer’s Disease Facts and Figures. Retrieved July 29, 2020, from https://www.alz.org/aaic/downloads2020/facts2020_infographic.pdf [3] Nicolas R. Barthélemy et al., (2020). Blood plasma phosphorylated-tau isoforms track CNS change in Alzheimer’s disease. J Exp Med, https://doi.org/10.1084/jem.20200861 [4] Palmqvist et al., (2020). Discriminative Accuracy of Plasma Phospho-tau217 for Alzheimer Disease vs Other Neurodegenerative Disorders. JAMA, doi:10.1001/jama.2020.12134 [5] ‘Amazing, Isn’t It?’ Long-Sought Blood Test for Alzheimer’s in Reach. Retrieved July 29, 2020, from https://www.nytimes.com/2020/07/28/health/alzheimers-blood-test.html
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