基因組學的實施為臨床上緊急的產前診斷提供了答案，從而能影響醫(yī)療管理、提供治療信息并為夫婦計劃未來提供幫助。在這篇文章中，我回顧了基因組醫(yī)學時代的產前診斷。

基因組醫(yī)學時代的產前診斷

遺傳疾病是產前和新生兒期發(fā)病和過早死亡的主要原因[1]。大約3％的胎兒在超聲檢測下發(fā)現有結構異常，在常規(guī)的基因檢測后，大多數仍未被診斷。然而，使用外顯子組測序和決策支持技術進行快速分析的基因組學的進步正在徹底改變產前診斷和實踐，有助于提高診斷率并為家庭提供答案。

超聲檢查異常的產前診斷

在臨床上有意義的時間窗口內解決鑒別診斷可能會對妊娠產生重大影響。超聲診斷中預后不清楚的特征可以通過遺傳診斷來解決，并且可以確保放心，進行量身定制的咨詢、治療和妊娠管理。

核型、qfPCR、染色體微陣列（CMA）和非侵入性產前檢測是最常用于產前診斷染色體異常的方法。然而，在外顯子組測序可用之前，在妊娠過程中可用來鑒定單基因病的方法僅限于少數具有明確基因型-表型關聯(lián)的基因。例如，FGFR3中的突變與軟骨發(fā)育不全和體態(tài)不典型增生（TD）有關，分別是最常見的非致死性和致死性骨骼異型增生。這兩種情況在臨床超聲都被提示為四肢短小，而在放射學上根據股骨和顱骨的形狀可進一步對TD進行分類。在沒有目標基因的情況下，通過傳統(tǒng)的Sanger測序方法進行連續(xù)的單基因檢測無法在臨床上有意義的時間內得出結果。

有數百種單基因疾病可能會出現在產前，而約4,000種已知的單基因罕見病中的大多數會在生命的前五年內發(fā)現。雖然現在外顯子組測序在產后疾病的分子診斷中很普遍，但產前外顯子組測序（pES）逐漸才在臨床上被采用。對胎兒異常的外顯子組測序的前瞻性隊列研究顯示其總診斷率為8.5-10％，而骨骼異常和多系統(tǒng)異常的診斷率較高（分別為15-24％和15-19％）。在未選定的胎兒異常病例中，大約有60％的單基因致病因已被證實為新發(fā)突變 [2,3]。

產前基因組學的挑戰(zhàn)

到目前為止，擴展性產前基因檢測的實施一直是基于侵入性樣本收集方法所獲得的遺傳材料。這些方法通常涉及收集羊水或絨毛膜樣本。盡管這些程序造成流產的風險很?。?/span><0.1- 0.3％[4]），但許多夫妻選擇不進行侵入性檢查。

然而，常見的針對非整倍性（細胞中存在異常數目的染色體）的非侵入性產前檢查（NIPT）已被廣泛采用，這提高了使用母體血樣進行產前檢查的接受度。這也引領越來越多的人接受遺傳性疾病的產前檢查[5]，這些遺傳因素可能引起嚴重的兒童期發(fā)病，預計這一領域的發(fā)展和接納將繼續(xù)增長[6,7]。

同時，對于臨床表現強烈提示單基因疾病的案例，染色體微陣列通常仍在外顯子組測序之前開展，同時進行這兩項檢測將縮短診斷時間。而在一個檢測體系中同時進行單核苷酸變異和拷貝數變異檢測的方法將能最大化診斷率、減少時間和成本，因此對這一方法的需求越來越大。

缺乏產前數據

產前診斷的關鍵挑戰(zhàn)之一是表型信息有限，且由于胎兒仍在發(fā)育而沒有特異性。這意味著大多數基因型-表型數據庫都是使用產后的病例所創(chuàng)建的。診斷檢測，例如生化分析，通常在產后病例中用來指導和支持診斷，但在產前將很難或根本不可能開展。在胎兒中可以檢測到的特征僅限于超聲和磁共振成像（MRI）下觀察到的特征，并且需要高質量胎兒醫(yī)學部門的專業(yè)知識。

改善產前結果

胎兒超聲檢查可發(fā)現的異常分為以下幾大類：骨骼、腦部、心臟、脊髓、積水、頸項透明層厚度增加、面部、腎臟、胸部、腹部和多系統(tǒng)[2]。在懷疑可能有遺傳問題的情況下，胎兒異常掃描時臨床遺傳學團隊的參與對于完善臨床診斷并獲得相關家族史非常重要。通過在轉診階段納入臨床遺傳學家也可將總體診斷率提高到40％以上[8]。

如果臨床診斷懷疑為可能的疾病，則可以迅速檢查一組特定的相關基因。然而，在這些臨床早期表現的場景中，分子診斷并不總是主要的臨床診斷[8]。使用表型驅動的基因表單panel，首先對臨床診斷相關的基因進行分層分析，如果陰性則可擴展至與表型相關的基因panel，這是保持診斷率的同時減少診斷時間并減少意外發(fā)現的有效方法。

宮內分子診斷的影響

父母應重視產前診斷，它既可以幫助規(guī)劃最佳的圍產期管理，包括分娩和獲得即時的新生兒護理，還可以幫助父母為患病孩子的未來做準備。在英國，每年約有1/7嬰兒進入新生兒病房，研究表明大約20％的重癥兒童患有已知的單基因疾病[1]；在出生前查明疾病的遺傳原因可避免不必要且通常是侵入性的診斷環(huán)節(jié)，并確保在正確的時間提供最佳護理。基因編輯方法的同步進步也提高子宮內基因治療的可能性，宮內治療可以在發(fā)生不可逆病理之前挽救遺傳疾病，否則將會造成圍產期致死或引起嚴重發(fā)病[9]。生殖決策也受分子診斷的影響；許多夫婦希望進行診斷，以了解隨后懷孕的復發(fā)風險。通過分子診斷，可以將植入前或產前基因診斷知情告知以準備未來妊娠。

遺傳咨詢考慮

應該意識到，并非所有家庭都選擇進行基因檢測。如何在快速基因組檢測的場景中確保知情同意是具有挑戰(zhàn)的。在做出決定之前幾乎沒有時間進行思考，父母很可能會遭受很大的困擾和壓力[10]。應設定切合實際的期望，并應討論診斷和不診斷的潛在影響，包括不確定的結果[11]。其他考慮因素還包括是否應向兒童或父母反饋次要和偶然發(fā)現；例如，是否以及何時應將ACMG59有關其健康狀況信息的基因發(fā)現報告給父母，即便檢測胎兒異常是作為主要指征[12]。

加速產前基因組分析

診斷時間在產前環(huán)境下至關重要?？赡芘c胎兒疾病相關的基因數量，以及對致病基因的理解的不斷擴展，這甚至對于審核產前基因組數據經驗豐富的診斷人員來說都可能造成解讀方面的挑戰(zhàn)。通常建議對父母和胎兒都進行核心家系三人trio檢測，因為這樣可以減少變異解讀的時間，并有助于對致病性進行分類。

致力于解決這些挑戰(zhàn)，Congenica公司開發(fā)了Congenica Prenatal™，這是Congenica臨床決策支持平臺中的預配置應用程序，可提供胎兒異常案例中常染色體顯性和X連鎖相關基因新發(fā)變異的準確快速鑒定。Congenica Prenatal™的注釋將提供用戶快速指向相關文獻，這些文獻描述了與專家檢閱的基因panel中與胎兒表現相關的基因。檢閱精選的變體列表進一步突出了相關基因中先前已經鑒定的致病變異，同時模板化的報告簡化了分析工作流程。

Congenica Prenatal™可以對產前分析進行分層，以更快地識別鑒定胎兒異常的分子病因，從而有助于減少解讀時間并實現快速響應。點擊鏈接了解更多：https://www.congenica.com/our-offering/speciality-applications/congenica-prenatal/

參考文獻

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2         Lord J, McMullan DJ, Eberhardt RY, et al. Prenatal exome sequencing analysis in fetal structural anomalies detected by ultrasonography (PAGE): a cohort study. Lancet 2019;393:747–57. doi:10.1016/S0140-6736(18)31940-8

3         Petrovski S, Aggarwal V, Giordano JL, et al. Whole-exome sequencing in the evaluation of fetal structural anomalies: a prospective cohort study. Lancet Published Online First: 31 January 2019. doi:10.1016/S0140-6736(18)32042-7

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5         Hill M, Compton C, Karunaratna M, et al. Client Views and Attitudes to Non-Invasive Prenatal Diagnosis for Sickle Cell Disease, Thalassaemia and Cystic Fibrosis. J Genet Couns 2014;23:1012–21. doi:10.1007/s10897-014-9725-4

6         Sullivan HK, Bayefsky M, Wakim PG, et al. Noninvasive Prenatal Whole Genome Sequencing. Obstet Gynecol 2019;:1. doi:10.1097/AOG.0000000000003121

7         Drury S, Hill M, Chitty LS. Cell-Free Fetal DNA Testing for Prenatal Diagnosis. In: Advances in Clinical Chemistry. Academic Press Inc. 2016. 1–35. doi:10.1016/bs.acc.2016.05.004

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