2017年至2020年，連續(xù)四年，F(xiàn)DA每年都會(huì)批準(zhǔn)一款泛實(shí)體瘤靶向或免疫藥物及其適應(yīng)癥，涉及的靶點(diǎn)有MSI-H/dMMR，NTRK基因融合及TMB-H。1,2,3,4 同時(shí)，數(shù)萬例樣本的回顧性分析顯示，POLE亦可作為泛實(shí)體瘤免疫治療療效預(yù)測的獨(dú)立生物標(biāo)志物。5 此外，ERBB2（HER2）基因擴(kuò)增在多種實(shí)體瘤中會(huì)出現(xiàn)，如乳腺癌，胃癌及結(jié)直腸癌等，亦是靶向治療的成熟靶點(diǎn)。6,7
▲ 泛實(shí)體瘤藥物FDA獲批情況
▲ 中國CRC患者NTRK，POLE等基因組特征
此次研究，共收集了2016年10月至2019年3月間，609例（372例男性和237例女性）中國CRC患者的腫瘤組織和外周血（對照），采用 450基因的NGS大panel進(jìn)行檢測，檢測變異類型包括點(diǎn)突變，插入缺失，拷貝數(shù)變異及重排/融合，同時(shí)，基于NGS算法還進(jìn)行了基因組特征上TMB和MSI狀態(tài)的分析。
① 中國CRC患者中，TP53（76%），APC（72%）及KRAS（46%）的突變最為常見；另外，MSI-H/dMMR的發(fā)生率為 9%，BRAF突變發(fā)生率為 8%。
▲ 結(jié)直腸癌患者的特征 ② 排除POLE致病性突變，MSI-H CRC樣本的中位TMB為 59.4（范圍：35-264.9）mut/Mb，顯著高于MSS亞組的 5.4（范圍：0.7-37.1）mut/Mb。 既往有報(bào)道稱TP53或KRAS突變與肺癌患者TMB升高有關(guān)，但這兩種突變均未導(dǎo)至CRC患者TMB升高。
▲ MSI及TP53/KRAS突變與TMB之間的關(guān)系 ③ NTRK基因融合在大多數(shù)癌癥類型中出現(xiàn)的頻率都很低，本研究顯示CRC患者中NTRK基因融合發(fā)生率為 1%（6/609例），與既往報(bào)道一致；其次，MSI-H CRC患者中NTRK基因融合發(fā)生率更高，為 7%（4/55），比MSS CRC患者中NTRK基因融合發(fā)生率（0.36%）高20倍。 ④ 中國CRC患者POLE突變發(fā)生率高，為 6%（39/609），其中 1.8％（11/609）的患者為POLE致病性突變，高于西方人群，且與腫瘤T細(xì)胞浸潤有關(guān)。
▲ POLE致病性突變 ⑤ 中國CRC患者ERBB2擴(kuò)增發(fā)生率為 3%（16/609），其中14個(gè)為KRAS野生型，可以接受曲妥珠單抗聯(lián)合帕妥珠單抗或拉帕替尼的抗HER2治療。 此次中國結(jié)直腸癌NTRK，POLE，ERBB2和MSI的基因組特征分析顯示，新的生物標(biāo)志物，包括NTRK，POLE和ERBB2，在結(jié)直腸癌的治療中正變得越來越重要，全面的基因組分析對于改善中國CRC患者的治療效果至關(guān)重要。 參考資料： 1.https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-approves-first-cancer-treatment-any-solid-tumor-specific-genetic-feature 2.https://www.fda.gov/drugs/fda-approves-larotrectinib-solid-tumors-ntrk-gene-fusions-0 3.https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-approves-entrectinib-ntrk-solid-tumors-and-ros-1-nsclc 4.https://www.fda.gov/drugs/drug-approvals-and-databases/fda-approves-pembrolizumab-adults-and-children-tmb-h-solid-tumors 5.Wang F, Zhao Q, Wang Y N, et al. Evaluation of POLE and POLD1 Mutations as Biomarkers for Immunotherapy Outcomes Across Multiple Cancer Types[J]. JAMA oncology, 2019. 6.Sartore-Bianchi A, Trusolino L, Martino C,et al. Dual-targeted therapy with trastuzumab and lapatinib in treatment-refractory, kras codon 12/13 wild-type, her2-positive metastatic colorectal cancer (heracles): A proof-of-concept, multicentre, open-label, phase 2 trial. The Lancet Oncology 2016;17:738-746. 7.Meric-Bernstam F, Hurwitz H, Raghav KPS, et al. Pertuzumab plus trastuzumab for her2-amplified metastatic colorectal cancer (mypathway): An updated report from a multicentre, open-label, phase 2a, multiple basket study. The Lancet Oncology 2019;20:518-530. 8.Guo Yun,Guo Xian-Ling,Wang Shuang et al. Genomic alterations of NTRK, POLE, ERBB2 and MSI status in Chinese colorectal cancers.[J] .Oncologist, 2020, undefined: undefined. |
