【主題詞】非小細(xì)胞肺癌；程序性死亡配體1；檢測(cè)；專家共識(shí)

DOI:10.3760/cma.j.cn112152-20200313-00202

肺癌是全球范圍內(nèi)惡性腫瘤死亡的主要原因，其中非小細(xì)胞肺癌（non-small-cell lung cancer, NSCLC）占85%，大部分患者確診時(shí)已為中晚期或早期患者術(shù)后發(fā)生復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移。盡管近年來(lái)分子靶向治療在一定程度上取得了成功，但仍不可避免發(fā)生獲得性耐藥和疾病進(jìn)展，同時(shí)驅(qū)動(dòng)基因野生型NSCLC患者的治療方法有限，迫使臨床尋求其他有效的治療手段。目前，多項(xiàng)臨床研究顯示，免疫治療，尤其是免疫檢查點(diǎn)抑制劑，如程序性死亡受體1（programmed death 1， PD-1）和（或）程序性死亡配體1（programmed cell death-ligand 1, PD-L1）抑制劑等，可使包括NSCLC在內(nèi)的多種類型腫瘤獲得明顯的臨床獲益。

腫瘤細(xì)胞可通過(guò)高表達(dá)PD-L1與T細(xì)胞表面的PD-1結(jié)合，抑制Ｔ細(xì)胞的免疫效應(yīng)，從而實(shí)現(xiàn)免疫逃逸。PD-1和（或）PD-L1抑制劑治療的原理正是通過(guò)阻斷PD-1和（或）PD-L1通路進(jìn)而激活機(jī)體抗腫瘤免疫反應(yīng)。有研究顯示，PD-1和（或）PD-L1抑制劑能顯著延長(zhǎng)晚期NSCLC患者的無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間（progression-free survival, PFS）和總生存時(shí)間（overall survival, OS），同時(shí)PD-L1的表達(dá)水平與PD-1和（或）PD-L1抑制劑治療的效果有關(guān)。美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration, FDA）已批準(zhǔn)帕博利珠單抗（Pembrolizumab）、納武利尤單抗（Nivolumab）和阿替利珠單抗（Atezolizumab）用于晚期NSCLC患者的治療，度伐利尤單抗（Durvalumab）用于Ⅲ期不可切除NSCLC患者放化療后的鞏固治療，同時(shí)FDA批準(zhǔn)4種商業(yè)化PD-L1檢測(cè)試劑盒作為伴隨診斷或補(bǔ)充診斷用于臨床檢測(cè)。在我國(guó)，PD-1、PD-L1抑制劑及PD-L1檢測(cè)試劑盒也已逐步上市，應(yīng)用于NSCLC的診斷和治療。

盡管免疫組織化學(xué)（immunohistochemistry, IHC）檢測(cè)PD-L1表達(dá)水平可作為一種免疫治療的預(yù)測(cè)標(biāo)志物，用于篩選潛在獲益人群和預(yù)測(cè)療效，但PD-L1檢測(cè)實(shí)踐和結(jié)果判讀仍存在很多問(wèn)題和挑戰(zhàn)。針對(duì)PD-L1檢測(cè)的實(shí)際問(wèn)題，在結(jié)合文獻(xiàn)、專家經(jīng)驗(yàn)和委員會(huì)成員內(nèi)部討論的基礎(chǔ)上，最終達(dá)成此次共識(shí)，以期為規(guī)范PD-L1檢測(cè)和為臨床醫(yī)師提供準(zhǔn)確可靠的治療依據(jù)給予一定的實(shí)踐指導(dǎo)。必須指出的是，鑒于PD-L1檢測(cè)客觀復(fù)雜因素的存在以及國(guó)內(nèi)PD-L1檢測(cè)尚處于臨床應(yīng)用初期，此專家共識(shí)內(nèi)容尚存在不足之處，期待未來(lái)有更多的研究和實(shí)踐數(shù)據(jù)進(jìn)一步完善。

1. PD-L1表達(dá)檢測(cè)可作為伴隨診斷指導(dǎo)PD-1和（或）PD-L1單抗藥物的治療決策：PD-L1表達(dá)檢測(cè)結(jié)果對(duì)臨床醫(yī)師制定治療方案和預(yù)測(cè)治療療效有重要意義，尤其是對(duì)帕博利珠單抗的臨床用藥指導(dǎo)有至關(guān)重要的意義。KEYNOTE024研究將帕博利珠單抗用于一線治療PD-L1高表達(dá)［腫瘤細(xì)胞陽(yáng)性比例分?jǐn)?shù)（tumor proportion score, TPS）≥50%］、表皮生長(zhǎng)因子受體(epidermal growth factor receptor, EGFR)和（或）間變性淋巴瘤激酶(anaplastic lymphoma kinase, ALK)突變陰性的晚期NSCLC患者，結(jié)果顯示，與含鉑類化療藥物比較，帕博利珠單抗顯著改善了患者的客觀有效率（objective response rate, ORR）、PFS和OS。KEYNOTE042在此基礎(chǔ)上進(jìn)一步驗(yàn)證了TPS≥1%的人群，結(jié)果顯示，帕博利珠單抗與含鉑類化療藥物比較，患者臨床獲益顯著。KEYNOTE010研究結(jié)果顯示，帕博利珠單抗較標(biāo)準(zhǔn)化療方案能夠顯著改善既往接受過(guò)治療的PD-L1陽(yáng)性（TPS≥1%）局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者的OS，且PD-L1表達(dá)水平越高，臨床獲益越大?；谏鲜鲅芯拷Y(jié)果，帕博利珠單抗被批準(zhǔn)用于一線治療PD-L1陽(yáng)性（TPS≥1%）、EGFR和（或）ALK突變陰性的轉(zhuǎn)移性或晚期NSCLC患者。

IMpower110研究結(jié)果顯示，與鉑類藥物化療比較，接受阿替利珠單抗治療的PD-L1高表達(dá)［腫瘤細(xì)胞（tumor cells, TC）≥50%或免疫細(xì)胞（immune cells, IC）≥10%］患者的OS得到改善，基于這一結(jié)果，F(xiàn)DA批準(zhǔn)阿替利珠單抗單藥一線治療PD-L1高表達(dá)（TC≥50%或IC≥10%）的EGFR和（或）ALK陰性的轉(zhuǎn)移性NSCLC患者。

此外，PACIFIC研究結(jié)果顯示，度伐利尤單抗作為放化療結(jié)束后無(wú)疾病進(jìn)展的不可切除的局部晚期NSCLC患者的鞏固治療，在TPS≥1%的患者中，能夠顯著改善患者的PFS和OS。因此，歐盟批準(zhǔn)其用于放化療結(jié)束后無(wú)疾病進(jìn)展的不可切除局部晚期Ⅲ期NSCLC患者的鞏固治療，其中PD-L1檢測(cè)（TPS≥1%）為伴隨診斷。

2. PD-L1表達(dá)檢測(cè)可作為補(bǔ)充診斷協(xié)助篩選免疫治療潛在獲益人群：補(bǔ)充診斷即非治療藥物決策所必須，但可以提供個(gè)體治療相關(guān)信息的檢測(cè)，如缺乏檢測(cè)結(jié)果或檢測(cè)結(jié)果為陰性亦可進(jìn)行用藥。CheckMate017和CheckMate057研究結(jié)果顯示，納武利尤單抗用于治療晚期鱗狀或非鱗狀NSCLC患者，與多西他賽比較，納武利尤單抗能夠提高患者的ORR、PFS和OS?；诖藘身?xiàng)研究，F(xiàn)DA批準(zhǔn)納武利尤單抗用于以鉑類為基礎(chǔ)化療方案進(jìn)展后的晚期（轉(zhuǎn)移性）鱗狀或非鱗狀NSCLC患者。POPLAR研究顯示，與多西他賽比較，阿替利珠單抗治療既往含鉑類化療藥物治療失敗的NSCLC患者能夠提高患者的OS。OAK研究進(jìn)一步驗(yàn)證了POPLAR研究結(jié)果，同時(shí)表明，無(wú)論P(yáng)D-L1表達(dá)狀態(tài)和組織學(xué)分型，阿替利珠單抗均較多西他賽具有明顯生存獲益。因此，F(xiàn)DA批準(zhǔn)阿替利珠單抗用于接受含鉑類化療藥物后疾病進(jìn)展的轉(zhuǎn)移性NSCLC患者。盡管納武利尤單抗和阿替利珠單抗二線治療NSCLC患者均無(wú)需考慮PD-L1狀態(tài)，但有研究結(jié)果顯示，PD-L1表達(dá)水平越高，臨床獲益越大。因此，在一定程度上PD-L1的檢測(cè)結(jié)果可輔助臨床選擇更適宜免疫治療的潛在人群。

除此以外，通過(guò)IHC檢測(cè)手術(shù)切除標(biāo)本的PD-L1表達(dá)水平，一定程度上能為臨床醫(yī)師提供患者的預(yù)后信息。盡管研究結(jié)果并不完全一致，但有研究顯示，PD-L1高表達(dá)水平與患者較短的OS有關(guān)。目前，有關(guān)PD-L1表達(dá)水平的預(yù)后價(jià)值尚有待進(jìn)一步闡明。

1. FDA批準(zhǔn)上市的PD-1和（或）PD-L1單抗藥物：目前，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了6家國(guó)外公司的PD-1和（或）PD-L1單抗藥物，其中3種為PD-1單抗［帕博利珠單抗、納武利尤單抗和西米普利單抗（Cemiplimab）］，3種為PD-L1單抗（表1）。

2. 國(guó)內(nèi)批準(zhǔn)上市的PD-1和（或）PD-L1單抗藥物：國(guó)內(nèi)批準(zhǔn)上市的PD-1和（或）PD-L1單抗藥物見(jiàn)表2。

1. 經(jīng)10%中性福爾馬林固定、石蠟包埋的腫瘤組織樣本是檢測(cè)PD-L1表達(dá)的標(biāo)準(zhǔn)標(biāo)本類型。手術(shù)切除標(biāo)本和活檢標(biāo)本均可進(jìn)行PD-L1檢測(cè)，對(duì)于術(shù)后復(fù)發(fā)患者，優(yōu)先建議對(duì)復(fù)發(fā)和（或）轉(zhuǎn)移病灶進(jìn)行活檢后檢測(cè)，若無(wú)法獲取復(fù)發(fā)灶或轉(zhuǎn)移灶標(biāo)本，可使用手術(shù)切除標(biāo)本，活檢標(biāo)本應(yīng)確保有足夠的腫瘤細(xì)胞進(jìn)行評(píng)估。

2. 在組織學(xué)標(biāo)本不可獲得的情況下，可嘗試用細(xì)胞學(xué)蠟塊標(biāo)本進(jìn)行PD-L1檢測(cè)，但在報(bào)告中應(yīng)予以必要的說(shuō)明。

3. 原發(fā)灶和轉(zhuǎn)移灶均可用于PD-L1檢測(cè)。由于轉(zhuǎn)移灶和原發(fā)灶PD-L1表達(dá)可能存在差異，建議必要時(shí)對(duì)原發(fā)灶和轉(zhuǎn)移灶分別進(jìn)行PD-L1檢測(cè)，以明確PD-L1表達(dá)狀態(tài)。

4. 由于PD-L1具有時(shí)間異質(zhì)性且受治療影響，因此，初診時(shí)和更換治療方案前均建議進(jìn)行PD-L1檢測(cè)。

5. 避免使用脫鈣標(biāo)本進(jìn)行PD-L1檢測(cè)。

由于腫瘤具有異質(zhì)性，PD-L1表達(dá)在瘤內(nèi)和瘤間存在一定的異質(zhì)性。盡管多項(xiàng)研究對(duì)有關(guān)活檢標(biāo)本和手術(shù)后切除標(biāo)本異質(zhì)性的研究結(jié)果不一致。但有研究顯示，增加取樣點(diǎn)數(shù)可以保證組織微陣列樣本與組織全切片樣本PD-L1表達(dá)一致性＞90%，因此，采用活檢標(biāo)本進(jìn)行PD-L1檢測(cè)應(yīng)保證足夠的標(biāo)本量。

術(shù)后復(fù)發(fā)和（或）轉(zhuǎn)移患者，如采用原手術(shù)標(biāo)本進(jìn)行PD-L1檢測(cè)，可能受標(biāo)本儲(chǔ)存條件和時(shí)長(zhǎng)等影響，儲(chǔ)存時(shí)間越長(zhǎng)，對(duì)PD-L1檢測(cè)結(jié)果影響越大。

應(yīng)合理安排驅(qū)動(dòng)基因檢測(cè)和PD-L1檢測(cè)，建議同時(shí)檢測(cè)，當(dāng)標(biāo)本有限時(shí)，尤其是肺腺癌患者，應(yīng)優(yōu)先考慮驅(qū)動(dòng)基因檢測(cè)［EGFR、ALK和c-ros原癌基因1酪氨酸激酶（c-ros oncogene 1 receptor tyrosine kinase, ROS1）等］。

目前，僅組織學(xué)樣本被批準(zhǔn)用于PD-L1檢測(cè)，細(xì)胞學(xué)標(biāo)本尚未經(jīng)過(guò)臨床驗(yàn)證，實(shí)驗(yàn)室需做好充分的方法驗(yàn)證和質(zhì)量控制，并在報(bào)告中予以適當(dāng)說(shuō)明，僅供臨床參考。

1. PD-L1檢測(cè)試劑主要包括22C3、28-8、SP142和SP263商業(yè)試劑盒，22C3作為帕博利珠單抗一線單藥的伴隨診斷，SP142作為阿替利珠單抗一線單藥的伴隨診斷（TC≥50%或IC≥10%），28-8和SP263分別作為對(duì)應(yīng)PD-1和（或）PD-L1單抗的補(bǔ)充診斷。另外，SP263被歐盟批準(zhǔn)用于NSCLC患者帕博利珠單抗藥物一線和二線以及Ⅲ期患者度伐利尤單抗藥物的伴隨診斷、納武利尤單抗藥物二線的補(bǔ)充診斷。

2. PD-L1檢測(cè)平臺(tái)主要包括DAKO和Ventana平臺(tái)，其中22C3、28-8和73-10檢測(cè)平臺(tái)為DAKO平臺(tái)；SP142和SP263為Ventana平臺(tái)。

1. PD-L1檢測(cè)所用抗體克隆不同其陽(yáng)性閾值不同。

2. PD-L1染色陽(yáng)性定義：22C3、28-8和SP263抗體的陽(yáng)性定義為任何強(qiáng)度完整或部分腫瘤細(xì)胞胞膜染色，SP142抗體將陽(yáng)性的腫瘤細(xì)胞和免疫細(xì)胞均納入陽(yáng)性標(biāo)準(zhǔn)中，具體判讀標(biāo)準(zhǔn)見(jiàn)表3。

1. 22C3、28-8和SP263在腫瘤細(xì)胞中檢測(cè)PD-L1表達(dá)一致性較好，而SP142在腫瘤中染色與22C3、28-8和SP263染色一致性較差。

2.關(guān)于實(shí)驗(yàn)室自建檢測(cè)方法（laboratory developed tests, LDT）檢測(cè)結(jié)果與試劑盒檢測(cè)結(jié)果的一致性，目前各研究結(jié)果差異較大，運(yùn)用LDT需謹(jǐn)慎。

國(guó)內(nèi)外多項(xiàng)研究結(jié)果均顯示，22C3、28-8和SP263對(duì)腫瘤細(xì)胞染色一致性較高，SP142與其他3個(gè)抗體在腫瘤細(xì)胞中染色一致性較差。LDT檢測(cè)結(jié)果與商業(yè)試劑盒的檢測(cè)結(jié)果存在不同程度的差異，影響因素較多。

1. 盡管多項(xiàng)研究結(jié)果表明，22C3、28-8和SP263一致性較高，目前尚缺乏足夠的前瞻性臨床研究證據(jù)支持抗體間檢測(cè)結(jié)果互用的可行性。

2. 建議根據(jù)不同的抗PD-1和（或）PD-L1藥物選擇其對(duì)應(yīng)的PD-L1檢測(cè)抗體克隆及相應(yīng)的檢測(cè)平臺(tái)。如果使用其他抗體克隆檢測(cè)需在報(bào)告中予以注明。

在藍(lán)印計(jì)劃Ⅰ期研究中，選用4種抗體（22C3、28-8、SP142和SP263）對(duì)38例標(biāo)本進(jìn)行染色，各抗體使用匹配平臺(tái)進(jìn)行檢測(cè)，判讀閾值采用所有抗體對(duì)應(yīng)臨界（cut-off）值，結(jié)果表明，22C3采用28-8或SP263對(duì)應(yīng)的cut-off值，28-8采用22C3或SP263對(duì)應(yīng)的cut-off值，及SP263采用22C3或28-8對(duì)應(yīng)的cut-off值進(jìn)行判讀，不同組合下所判讀結(jié)果與自身抗體cut-off判讀結(jié)果的一致率為86.8%～94.7%；SP142采用22C3、28-8和SP263的cut-off判讀，一致率僅為63.2%～65.8%；22C3、28-8和SP263采用SP142判讀標(biāo)準(zhǔn)，一致率僅為81.6%～86.8%。盡管研究中22C3、28-8和SP263染色相似，但22C3采用28-8或SP263對(duì)應(yīng)的cut-off值，28-8采用22C3或SP263對(duì)應(yīng)的cut-off值，以及SP263采用22C3或28-8對(duì)應(yīng)的cut-off值判讀仍存在5.3%～13.2%的不同，即采用不同的判讀結(jié)果可能直接影響治療方案的選擇。

阿替利珠單抗的3項(xiàng)臨床研究（IMpower150、IMpower110和OAK研究）對(duì)抗體互用性進(jìn)行了初步探索，結(jié)果顯示，SP142（TC或IC）、22C3（TC）和SP263(TC)抗體按各自判讀標(biāo)準(zhǔn)篩選的PD-L1高表達(dá)水平人群具有較高的重疊，且臨床獲益較一致。鑒于目前仍缺乏前瞻性有效的臨床研究數(shù)據(jù)支持抗體間檢測(cè)結(jié)果互用的可行性，因此，建議根據(jù)不同的抗PD-1和（或）PD-L1藥物選擇其對(duì)應(yīng)的PD-L1檢測(cè)抗體克隆及相應(yīng)的檢測(cè)平臺(tái)。如果使用其他抗體克隆檢測(cè)在報(bào)告中要予以注明。

判讀方面，多項(xiàng)NSCLC PD-L1表達(dá)判讀一致性研究結(jié)果顯示，采用22C3、28-8和SP263克隆，不同臨床相關(guān)界值下經(jīng)過(guò)相關(guān)培訓(xùn)的判讀醫(yī)師判讀結(jié)果重復(fù)性高，且判讀醫(yī)師間判讀結(jié)果一致性強(qiáng)，但仍然存在10%～15%左右的不一致率，尤其是對(duì)于臨近閾值的病例。切實(shí)有效的判讀培訓(xùn)對(duì)提高判讀醫(yī)師結(jié)果一致性來(lái)說(shuō)至關(guān)重要。

1. LDT的性能確認(rèn)和驗(yàn)證面臨嚴(yán)峻挑戰(zhàn)。

2. 多項(xiàng)有關(guān)PD-L1的LDT與獲批診斷試劑盒一致性評(píng)估的研究結(jié)果不一致，LDT檢測(cè)應(yīng)用于臨床檢測(cè)需謹(jǐn)慎，LDT需要嚴(yán)格的方法驗(yàn)證和質(zhì)量控制。

國(guó)內(nèi)病理科PD-L1檢測(cè)存在自動(dòng)染色多平臺(tái)的普及率低、病理組織樣本有限和試劑盒價(jià)格高等實(shí)際問(wèn)題，LDT可能作為潛在的解決策略。所謂LDT即實(shí)驗(yàn)室自建檢測(cè)，通俗地講，除經(jīng)臨床試驗(yàn)驗(yàn)證的檢測(cè)（包括抗體、檢測(cè)試劑盒、評(píng)分方法、質(zhì)控系統(tǒng)和檢測(cè)所需要的設(shè)備在內(nèi)的一整套完整體系）外，其他PD-L1檢測(cè)均為L(zhǎng)DT。目前，關(guān)于LDT與獲批試劑盒一致性研究結(jié)果差異較大，法國(guó)一致性研究選用41例樣本，分別在7個(gè)中心進(jìn)行了35種PD-L1檢測(cè)（30個(gè)實(shí)驗(yàn)方案），結(jié)果顯示，使用試劑盒的檢測(cè)，腫瘤細(xì)胞染色一致性較高，27種基于DAKO、Ventana和Leica平臺(tái)的LDT檢測(cè)中，僅14種（51.8%）LDT腫瘤細(xì)胞染色與試劑盒對(duì)照組較一致，免疫細(xì)胞染色一致性都較差。因此，使用LDT需謹(jǐn)慎，需要嚴(yán)格的方法驗(yàn)證及質(zhì)量控制。

為確保準(zhǔn)確規(guī)范地進(jìn)行PD-L1檢測(cè)，檢測(cè)實(shí)驗(yàn)室應(yīng)在開(kāi)展PD-L1檢測(cè)前針對(duì)不同抗體克隆建立規(guī)范化操作流程并進(jìn)行必要的性能驗(yàn)證，切實(shí)做好PD-L1檢測(cè)的質(zhì)量控制工作，包括實(shí)驗(yàn)室內(nèi)部質(zhì)控和外部質(zhì)控。

1. 內(nèi)部質(zhì)控：（1）檢測(cè)前：PD-L1檢測(cè)前標(biāo)本類型、冷缺血時(shí)間、固定液選擇及固定時(shí)間、切片制作及白片、蠟塊儲(chǔ)存時(shí)間和儲(chǔ)存條件等均不同程度對(duì)PD-L1檢測(cè)造成影響。冷缺血時(shí)間指標(biāo)本離體到浸入固定液之間的時(shí)間，建議不超過(guò)60 min；固定液建議選擇10%中性福爾馬林（SP263檢測(cè)可使用鋅福爾馬林作替代），固定液和組織的體積比至少為10∶1，手術(shù)切除標(biāo)本固定24～48 h（不超過(guò)72 h），活檢標(biāo)本和細(xì)胞蠟塊固定6～48 h，固定時(shí)間延長(zhǎng)會(huì)導(dǎo)至PD-L1表達(dá)降低；切片制作要求3～4 μm的涂膠白片，儲(chǔ)存時(shí)間建議不超過(guò)2個(gè)月（2℃～8℃可保存12個(gè)月），儲(chǔ)存時(shí)間延長(zhǎng)可能導(dǎo)至PD-L1檢測(cè)的假陰性；蠟塊儲(chǔ)存時(shí)間建議不超過(guò)3年。（2）檢測(cè)中：PD-L1檢測(cè)影響因素包括抗體種類、濃度、劑量、抗原修復(fù)、孵育時(shí)間、孵育溫度和信號(hào)增強(qiáng)等，應(yīng)根據(jù)臨床治療藥物需求選擇對(duì)應(yīng)的抗體克隆，遵照商業(yè)化試劑盒說(shuō)明書(shū)要求規(guī)范化檢測(cè)，切實(shí)做好每一批次PD-L1檢測(cè)的質(zhì)量控制；（3）檢測(cè)后：①準(zhǔn)確的結(jié)果判讀：首先對(duì)陰陽(yáng)性對(duì)照進(jìn)行判讀，在染色滿意的情況下進(jìn)一步對(duì)患者染色切片進(jìn)行判讀，順序依次為陰陽(yáng)性對(duì)照片→蘇木素-伊紅染色切片→IHC染色切片。PD-L1判讀過(guò)程中嚴(yán)格按照克隆要求的最低腫瘤細(xì)胞數(shù)、判讀細(xì)胞類型、染色模式和cut-off值進(jìn)行判讀。②對(duì)判讀醫(yī)師嚴(yán)格的培訓(xùn)：在PD-L1判讀實(shí)踐中，判讀過(guò)程中存在很多潛在陷阱，且不同檢測(cè)其判讀標(biāo)準(zhǔn)不同，切實(shí)有效的判讀者培訓(xùn)十分必要；實(shí)驗(yàn)室應(yīng)定期組織判讀醫(yī)師進(jìn)行人員比對(duì)、針對(duì)性培訓(xùn)及數(shù)據(jù)總結(jié)和分析。③規(guī)范化報(bào)告：PD-L1檢測(cè)結(jié)果報(bào)告除包含常規(guī)病理報(bào)告的基本內(nèi)容和患者基本信息外，還應(yīng)包括但不限于以下內(nèi)容：抗體克隆號(hào)、自動(dòng)染色平臺(tái)、商業(yè)化試劑盒或LDT、陽(yáng)性和（或）陰性對(duì)照評(píng)估、選用的cut-off值、檢測(cè)結(jié)果以及必要的注釋。參考報(bào)告模板見(jiàn)表4。

2. 外部質(zhì)控：實(shí)驗(yàn)室應(yīng)定期參加室間質(zhì)評(píng)活動(dòng)，每年至少2次。主要通過(guò)參加國(guó)內(nèi)權(quán)威機(jī)構(gòu)（病理質(zhì)控中心）舉辦的室間質(zhì)評(píng)活動(dòng)來(lái)完成，或進(jìn)行可靠的實(shí)驗(yàn)室間比對(duì)。

1. 目前NSCLC免疫治療臨床實(shí)踐中主要應(yīng)用的生物標(biāo)志物包括PD-L1表達(dá)和腫瘤突變負(fù)荷（tumor mutation burden, TMB）。PD-L1表達(dá)與TMB無(wú)相關(guān)性。

2. 考慮到PD-L1表達(dá)檢測(cè)簡(jiǎn)單便捷，而TMB相對(duì)復(fù)雜，價(jià)格較貴，建議采取先測(cè)PD-L1再測(cè)TMB的策略；有條件者可同時(shí)檢測(cè)PD-L1和TMB。

TMB指腫瘤細(xì)胞基因組中，所評(píng)估基因的編碼區(qū)發(fā)生置換和插入和（或）失性突變（體細(xì)胞突變）的總數(shù)，通常按每兆堿基（Mb）中的突變數(shù)計(jì)算。CheckMate026研究首次在前瞻性隊(duì)列中證實(shí)了TMB對(duì)免疫治療具有預(yù)測(cè)作用，高TMB者應(yīng)用納武利尤單抗治療顯著獲益，其中PD-L1表達(dá)(TPS≥50％)者PFS獲益更為明顯。KEYNOTE010、KEYNOTE042、POPLAR和OAK研究亦顯示，帕博利珠單抗和阿替利珠單抗單藥治療療效與TMB呈正相關(guān)。然而，在系列化療聯(lián)合PD-1抑制劑臨床研究中，未觀察到TMB與化療聯(lián)合免疫治療療效的相關(guān)性。另外，TMB檢測(cè)成本高、普及率低、有效cut-off值不確定、組織樣本和血液樣本TMB結(jié)果一致性及缺乏前瞻性研究等，在一定程度上均限制了其廣泛的臨床應(yīng)用。

除了PD-L1表達(dá)和TMB，另一個(gè)重要的標(biāo)志物是微衛(wèi)星不穩(wěn)定（microsatellite instability, MSI）。MSI的IHC檢測(cè)包括對(duì)4個(gè)錯(cuò)配修復(fù)蛋白表達(dá)的檢測(cè)，聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)可以對(duì)5個(gè)微衛(wèi)星位點(diǎn)進(jìn)行檢測(cè)。高度微衛(wèi)星不穩(wěn)定（microsatellite instability high, MSI-H）的腫瘤多為高TMB，兩者存在一定相關(guān)性。反之，高TMB的患者不一定是MSI-H。

在臨床實(shí)踐中，PD-L1表達(dá)、TMB和MSI 3個(gè)標(biāo)志物相互獨(dú)立。肺癌中MSI-H病例非常少見(jiàn)，臨床主要檢測(cè)PD-L1表達(dá)和TMB?？紤]到PD-L1表達(dá)檢測(cè)簡(jiǎn)單便捷，而TMB相對(duì)復(fù)雜，價(jià)格較貴，建議采取先檢測(cè)PD-L1，再檢測(cè)TMB的策略；有條件者可同時(shí)檢測(cè)PD-L1和TMB。

另外，腫瘤免疫微環(huán)境中免疫細(xì)胞的表達(dá)譜正逐漸被認(rèn)識(shí)，并可能作為腫瘤免疫治療的預(yù)測(cè)標(biāo)志物。本共識(shí)要點(diǎn)總結(jié)見(jiàn)表5。

共識(shí)要點(diǎn)推薦級(jí)別：（1）強(qiáng)烈推薦：基于高或中級(jí)別證據(jù)，可信度高；（2）推薦：基于中級(jí)別或低級(jí)別證據(jù)，但具有一些局限性，專家組同意推薦；（3）專家共識(shí)意見(jiàn)：基于低級(jí)別證據(jù)或缺乏證據(jù)，但專家組統(tǒng)一意見(jiàn)。

本共識(shí)初稿完成后，針對(duì)初稿內(nèi)容發(fā)起專家投票，共收回專家投票結(jié)果40份，有超過(guò)80%的專家對(duì)其中15個(gè)要點(diǎn)持支持意見(jiàn)，共識(shí)編寫組成員對(duì)2個(gè)支持率未達(dá)80%的要點(diǎn)僅在正文中予以體現(xiàn)，尚待后續(xù)進(jìn)一步完善。

免責(zé)聲明 本專家共識(shí)內(nèi)容由專家組成員依據(jù)現(xiàn)有醫(yī)學(xué)證據(jù)及實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)共同討論形成，以幫助相關(guān)人員進(jìn)行PD-L1檢測(cè)或臨床決策，其中的內(nèi)容可能不夠全面或不夠充分。醫(yī)學(xué)知識(shí)發(fā)展迅速，在本共識(shí)產(chǎn)生到發(fā)表期間均可能出現(xiàn)新的證據(jù)，而這些可能并沒(méi)有體現(xiàn)在本共識(shí)中。另外，因檢測(cè)流程復(fù)雜、實(shí)驗(yàn)室條件差異以及患者之間存在個(gè)體差異等影響檢測(cè)決策或結(jié)果，因此，本共識(shí)中內(nèi)容的采用應(yīng)結(jié)合檢測(cè)條件、政策許可以及專業(yè)人員的獨(dú)立專業(yè)判斷。對(duì)本共識(shí)內(nèi)容的使用是自愿的。專家組成員明確否認(rèn)對(duì)文中所提及的任何產(chǎn)品具有商業(yè)性目的。專家組對(duì)因使用本共識(shí)內(nèi)容而造成的或與之相關(guān)的任何人身傷害或財(cái)產(chǎn)損失，或任何錯(cuò)誤或遺漏不承擔(dān)任何責(zé)任。本共識(shí)經(jīng)過(guò)臨床病理專家投票認(rèn)可。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突